特发性肺部动脉高压 (PAH) 是一种有可能的、透过性的疾眼疾。肺部动脉平滑肌巨噬细胞 (PASMC) 收缩引起的肺部肾脏收缩和 PASMC 增生引起的肺部动脉揭示是 PAH 病症肺部肾脏阻力上升的原因。PASMC 中胞质 Ca2+ 含量的上升触发 PASMC 收缩和肺部肾脏收缩,而 Ca2+贫乏的与有丝分裂和基因传达方面的路径适配关键作用于可引起PASMC的增生并诱导肺部肾脏揭示或肺部动脉中膜增厚。
TRPC6 是经典之作 TRPC 亚大家族的定时特异性电位 (TRP) 出口处。与其他Cl相比,同四聚体 TRPC6 出口处对 Ca2+ 具有高度渗透性。 肾脏紧张素在 II (Ang-II)、GABA在 (5-HT) 和内皮素在-1 (ET-1) 等肾脏收缩剂能关键作用于TRPC6,而一氧化氮 (NO) 和 cGMP 等肾脏扩张剂减缓 TRPC6 出口处。TRPC6 不仅是特异性遏制的 Ca2+(或Cl)出口处,也是飞轮敏感的Cl出口处;飞轮挤压相互配合恒定由路径关键作用于的 TRPC6 出口处特异性所介导。 除了是形成特异性遏制的 Ca2+ 出口处的重要亚基外,TRPC6 还参与形成存储遏制的 Ca2+ 出口处或恒定存储的 Ca2+ 离开。
数据分析最初设计:
本数据分析观察到 PAH 病症 PASMC 中 TRPC6 出口处的下调。 PASMC 中胞质Ca含量的上升触发PASMC收缩和肾脏收缩,而 PI3K/AKT/mTOR 通路的Ca一般来说关键作用于对于巨噬细胞增生和基因传达至关重要。尽管有证据支持 TRPC6 的眼疾理关键作用,但尚未开发最初设计和试验中用于治疗法 PAH 的特异性和本品生物学可利用的 TRPC6 催产素。
该数据分析断定截断特异性驱使的 Ca 出口处或 TRPC6否可以通过减缓 AKT/mTOR 路径神经的 Ca 一般来说关键作用于来反败为胜小鼠体内已建立联系的 PH。除此以外,该数据分析使用一种非特异性Cl出口处催产素(简称2-APB)或者一种 TRPC6 特异性催产素(简称BI-749237),不仅能减缓急性缺氧肺部肾脏收缩,而且胸腔注射 2-APB 显着向西移动了 PH 的持续发展并大部分反败为胜了已建立联系的 PH。
特异性 TRPC6 催产素 BI-749237 的本品灌胃可反败为胜50%的PH模型的肺部肾脏揭示。2-APB 和 BI-749237 均可减缓 PASMC 中 PDGF 和血清介导的 AKT 和 mTOR 细胞内。这些结果表明特异性操作和飞轮敏感的 TRPC6 出口处是开发最初设计 PAH 最初疗法的良好靶点。 BI-749237 是一种特异性 TRPC6 催产素,可能是一种治疗法 PAH 的最初型直接类固醇。
总之,减缓 TRPC6(一种在各种类型巨噬细胞中传达的特异性驱使的飞轮敏感度非特异性Cl出口处)是开发最初设计 PAH 和 PH 最初治疗法方法的良好策略,此外还有其对肝癌和阿尔茨海默眼疾的潜在治疗法关键作用。BI-794327 是一种最初开发最初设计的 TRPC6 出口处特异性催产素,可直接反败为胜,非常少大部分反败为胜小鼠科学数据分析性 PH。
BI-794327 的本品给药不仅可以提高肺部血流动力学(例如,RVSP,肺部动脉收缩压的替代指标),而且还可以减轻已建立联系科学数据分析 PH 的小鼠的肺部肾脏揭示。 需要对 PH 病症透过非常多的临床数据分析,以确定减缓 TRPC6 出口处或 BI-749327(一种特异性 TRPC6 抑制)对有所不同 PH 亚组的治疗法前瞻性。
文献资料出处:
Jain PP, Lai N, Xiong M, Chen J, Babicheva A, Zhao T, Parmisano S, Zhao M, Paquin C, Matti M, Powers R, Balistrieri A, Kim NH, Valdez-Jasso D, Thistlethwaite PA, Shyy JY, Wang J, Garcia JGN, Makino A, Yuan JX. TRPC6, a Therapeutic Target for Pulmonary Hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021 Oct 27. doi: 10.1152/ajplung.00159.2021. Epub ahead of print. PMID: 34704831.
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