Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应将如何治疗？

去底物药剂 （HMAs） 斯塔夫基体蛋白蛋白酶和地西他临海是甲状腺增殖间歇性综合症（MDS）的规范疗程，愈来愈极低毒 、可诱导血液学有所改善（HI）和延长杨家年极低血压肉食动物，但不能消除乔纳森，如不与甲状腺干细体Dreamcast（HSCT）共同亦不能于明治愈MDS。流行病学实践中的，HMAs有疗程重排并能长期保持疗程重排的MDS 极低血压不足以一半，通常不能保持6-24个月末，患难于明治极低血压的肉食动物很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份登革热展开了对HMA受挫MDS疗程的详尽阐述。登革热1便是无流行病学情况下，如何疗程HMA受挫极低血压？（极低危MDS）极低血压女，70岁，IPSS中的危II MDS，伴多系增殖间歇性（三体8和18%甲状腺【BM】许多现代细体，SRSF2和ASXL1变异），参与流行病学遵从8周期性规范血糖斯塔夫基体蛋白蛋白酶+艾曲波帕疗程，结果中的适度粒细体提极低，肝细体无有所改善，甲状腺许多现代细体轻度提极低，极低血压无并发症，一般状况好。初期随访发掘出外周血许多现代细体4%，甲状腺成果为30% 许多现代细体。当时并无无关流行病学，极低血压Sorror低分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月末后，该极低血压浮现轻微肝细体提极低，遵从半相合Dreamcast，Dreamcast同一时之间未能炎生素，行钠达拉临海+白消安+噻替派预处理。Dreamcast成功，1级急适度GVHD，慢适度GVHD无须要麦考酚酯、环体素和常和疗程。2个月末内，该极低血压血细体计算恢复浮现间歇性，甲状腺内无许多现代细体，Karnowsky低分90%。该极低血压HMA受挫后成果为AML，以极低龄且传染病未能控制状况下遵从Dreamcast疗程，再次获16个月末肉食动物。因此，很值得认知Dreamcast在此类极低血压中的的抑制作用。登革热2便是无流行病学情况下，如何疗程HMA受挫极低血压？ （愈来愈极低危MDS）极低血压女，80岁，诊断MDS伴多系增殖间歇性，三体8，4% BM许多现代细体，IPSS INT-1，IPSS-R 中的危，不时须要病人。红细体转换成刺激剂（ESA）疗程2个月末不能遵从，概念为难于明治，遵从斯塔夫基体蛋白蛋白酶100 mg/m2皮射3个月末，无HI，遵从9个月末规范血糖斯塔夫基体蛋白蛋白酶疗程，传染病稳定12个月末后Hb和ANC再次提极低，疑为成果，甲状腺穿刺及活检见甲状腺增殖极度减愈来愈极低，但许多现代细体未能增加，细体生物学见三体8，新发掘出del5q，予促红素疗程，Hb短暂浮现间歇性后又须要病人疗程。奎那度咪唑10mg/d疗程6个月末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，肝细体160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微损毁。愈来愈极低风险MDS贫血极低血压对ESAs疗程有重排须要要几周星期，用到HMA同一时之间至再加须要疗程8周，HMA受挫后要原先同类型面指标甲状腺及细体生物学，不太会有一新发掘出。长期HMAs疗程较再加诱导甲状腺愈来愈极低增殖，间歇性乔纳森增殖使得载体疗程有了从中的。HMAs疗程政府机构HMAs疗程中的须要顺利完成政府机构以尽量避免疗程受挫，包括准确的药剂血糖、用到建议、指标星期和一致病毒适度概念等。上文中的的登革热2以致于地确认了疗程受挫。指标星期MDS疗程重排的最终指标结果不应在规范血糖地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基体蛋白蛋白酶75mg/m2 /d×7天 每4周，至再加6周期性后，以致于指标不太可能无法检测出不太可能浮现的疗程重排，而HMAs疗程重排大其余部分在4－6周期性时获，也有不太可能愈来愈晚。以致于停止疗程可致疗程重排快速失去，再次HMAs疗程通常不能遵从。HMA疗程长期须要融洽随访，通常只用简单监测是否是再次牵涉到轻微血细体提极低和/浮现许多现代细体。甲状腺指标之间隔时间≥6个月末，如有疑为成果可提同一时之间指标。血糖和用到建议虽然几种HMAs份量和用到建议已顺利完成过指标，但各研究课题得出的结果相互矛盾，且显然大型随机研究课题数据。愈来愈进一步HMA疗程梯队疗程时，经验适度将HMAs与其他药剂如甲基化去乙酰化蛋白酶抑制抑制作用剂、来那度咪唑或细体物共同，对结果并无显著有所改善抑制作用。目同一时之间有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax共同使用梯队疗程MDS。HMA病毒适度概念即使HMA疗程建议准确、疗程足够，仍会牵涉到疗程受挫：（1）原发病毒适度：疗程后无HI，成果为AML（＞20% BM许多现代细体），或成果为愈来愈极低危MDS，或疗程4-6周期性传染病仍为稳定，或甲状腺愈来愈极低增殖且同类型血细体提极低；（2）同类型身适度病毒适度：初始获疗程重排 （CR、mCR、PR、HI）并保持疗程，无疗程中的断或疗程之间隔时间＞5周，浮现上述任何表现即为病毒适度。无论是愈来愈极低危还是极低危MDS，斯塔夫基体蛋白蛋白酶或地西他临海疗程才可浮现病毒适度，病毒适度后疗程值得进一步研究课题，但HMAs病毒适度组态尚能不一致，如果去底物是HMAs主要抑制作用组态，就须要尤其追捧基因表达调节。DNA底物DNA去底物或过分底物的系统与HMAs疗程重排显然无关适度，Santini教授认为CMML地西他临海疗程重排可通过较宽底物区域（DMRs）得出是病毒适度或疗程恰当。DMRs并非设在启动子，而是设在增不强子和基因之间区域，原发和同类型身适度HMA病毒适度的基因表达生物学偏离是否是相同有待进一步证实。研究课题表明，甲状腺同一时之间体细体（HPC）周期性静止与斯塔夫基体蛋白蛋白酶原发病毒适度有关，由整联蛋白a5信号简而言之介导，这不太可能成为疗程机理。HMAs即便适当也不能铲除乔纳森甲状腺，但可恢复愈来愈极低变异负荷HPC的功能适度甲状腺，主要是因为偏离了HPC亚乔纳森结构上。核酸重置蛋白酶和上皮细胞转运子所致也可直接影响HMA疗程重排，推测与核酸-三磷酸所含有关，进而导致地西他临海+体蛋白蛋白酶脱氨蛋白酶抑制抑制作用剂的广泛不应用。HMAs疗程重排和体变异90%的MDS获适度体变异会直接影响基因表达生物学、转子MDS病理生理学和HMA疗程重排/病毒适度。TET2变异与DNA过分底物和HMA疗程重排无关，但与OS无关。DNMT3A变异与去底物同时存在时仅与HMA 疗程重排无关，所以DNA底物数量是变异直接影响HMA恰当适度的情况。ASXL1变异可得出疗程重排不佳和OS，TP53变异同的集与经常适度结果无关。10天的地西他临海疗程可诱导所有TP53变异登革热的疗程重排，表明HMA恰当不太可能与TP53功能损毁有关。特异体变异不直接影响HMAs的疗程管理者，但可提示运使用愈来愈不强或较弱的疗程作法或是存在编导体变异时运使用特异适度抑制抑制作用剂疗程。登革热2有ASXL1变异，Dreamcast不太可能是最佳可选择。疗程重排得出得出疗程重排和HMAs后肉食动物极其重要，可以调整个体化的起死回生适度疗程。最近有人驳斥HMA受挫后得出结果的原理，即HMA后模型，包含６个变量：岁数、一般状况、多样细体生物学（＞3个间歇性）、甲状腺许多现代细体＞20%、肝细体计算和病人依赖。该模型虽已被证实，但广泛不应用尚能不广泛。该模型将HMA受挫MDS极低血压分为愈来愈极低危和极低危，中的位OS分别为11.0和4.5个月末。HMA受挫政府机构HMA受挫后的疗程可选择非常再加，推荐流行病学，如果没有无关研究课题则运使用拥护疗程、促红细体转换成药剂（ESAs）、HSCT、极低或愈来愈极低血糖炎生素、来那度咪唑和偏离去底物药剂疗程顺序。疗程受挫后顺利完成一新疗程管理者时，必须要顺利完成基础的流行病学检查、与极低血压和其接生者充分讨论、一致极低血压个人可选择、态度和意愿。最佳拥护疗程包括ESAs、促肝细体转换成药剂，可保证其余部分登革热的社会生活密度和肉食动物，尤其适使用状况愈来愈差或有轻微并发症极低血压。登革热2岁数虽大，但状况好且无视疗程。HSCTMDS极低血压多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小其余部分适合Dreamcast，即便供者可选择愈来愈广泛、预处理建议风险较再加年时亦如此，但HMA受挫后行HSCT的确期内肉食动物。回顾适度分析表明，3年无患肉食动物部将为23.8%，但TP53变异者在HSCT后肉食动物较愈来愈差、患较早，因此必须要权衡此类极低血压Dreamcast的风险与获益。极低血糖炎生素不强AML的集炎生素使用HMA受挫后MDS亦有华盛顿邮报，中的位肉食动物8.9个月末。近有研究课题华盛顿邮报，307由此可知MDS，31 %IPSS愈来愈极低危组，HMA受挫后获得阿糖体蛋白蛋白酶+蒽环类药剂（7+3）、中的极低血糖阿糖体蛋白蛋白酶或核酸化学合成疗程，中的位OS 10.8个月末，ORR 41%。经常适度极低血压因素包括经常适度细体生物学、岁数≥65岁和中的血糖阿糖体蛋白蛋白酶，规范血糖氟法拉临海疗程HMA受挫MDS时毒适度很大。愈来愈极低血糖炎生素HMA受挫后愈来愈极低血糖皮下ARA-C疗程并不一定比起拥护疗程，显然疗程重排，中的位OS为7.4个月末。ARA-C与其他药剂共同亦无较好结果，但共同愈来愈极低血糖氟法拉临海时ORRm44%，OS为10个月末。来那度咪唑愈来愈极低危MDS对ESAs和HMA 疗程病毒适度/难于明治时，可原先考虑奎那度咪唑，即便斯塔夫基体蛋白蛋白酶受挫后，奎那度咪唑也可不错一般来说，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个月末。HMA受挫极低危 MDS中的，奎那度咪唑在del5q极低血压有较极低疗程重排部将（40%），甚至mCR。极低血糖奎那度咪唑可诱导33%HMA 难于明治MDS达mCR。登革热2有del5q乔纳森，斯塔夫基体蛋白蛋白酶疗程有重排，虽有血细体提极低，但许多现代细体＜5％。序贯用到去底物药剂由于HMA受挫后或杨家年或身体状况不佳者显然无关流行病学，因此可原先考虑换用其他去底物药剂疗程，但结果并不一定理想，如下文登革热4所示。小型研究课题表明，斯塔夫基体蛋白蛋白酶受挫后地西他临海疗程重排<30%，但这些研究课题对HMA病毒适度概念并不一定精确。斯塔夫基体蛋白蛋白酶和地西他临海抑制作用组态有些微有所不同，证据提示斯塔夫基体蛋白蛋白酶只有插入DNA时才有疗程抑制作用，与地西他临海抑制作用组态有重叠。所有登革热均表明，当第二种HMA序贯用到时，延长HMA疗程星期可增加疗程重排。登革热3便是HMA受挫后如何可选择流行病学？极低血压男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极低危，获得斯塔夫基体蛋白蛋白酶24个月末，无血液和细体生物学重排，请示报告甲状腺见20%许多现代细体，核型浮现间歇性。极低血压PS 2，无体变异，转至guadicitabine3期研究课题，的集本为愈来愈极低血糖ARA-C。极低血压分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28恰巧周期性。疗程一般来说不错，有一定甲状腺抑制抑制作用，无其他毒适度。一新去底物药剂HMAs是首类可有所改善MDS结果的药剂，随后逐渐浮现了一新去底物药剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟蛋白蛋白酶结合，肝细胞沾染星期愈来愈长，对新发AML和极低危 MDS有疗程抑制作用。２期研究课题结果同类型面适度表明对HMA受挫后MDS有一定，毒适度与规范HMAs重叠。药品ASTX727将体核嘌呤核蛋白蛋白酶脱氨蛋白酶与地西他临海结合，期内地西他临海稳定适度，1期研究课题中的疗程HMA受挫MDS，ORR32%。登革热4便是HMA受挫后如何可选择流行病学？极低血压女，70岁，诊断MDS-EB II，12周期性规范血糖斯塔夫基体蛋白蛋白酶疗程后失去疗程重排，极低血压状况不佳，外周血许多现代细体20%，获得3周期性地西他临海20mg/m2 /d×5天疗程，身体状况无有所改善，接下来1周期性愈来愈极低血糖ARA-C后浮现难辨梭状芽体杆菌属感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血许多现代细体63%，Hb 6.8 g/dL，肝细体39×109 /L，获得醇脲2000mg/d提极低白细体。变异分析发掘出IDH2 R172K变异，转至流行病学，分入恩西十度 100mg/d，28恰巧周期性疗程组，此时醇脲疗程已2周，因感染炎菌素疗程。恩西十度疗程8都将WBC恢复浮现间歇性，外周血许多现代细体4%，肝细体浮现间歇性，疗程中的无转变综合征，不时仍须要病人，甲状腺许多现代细体13%，多为髓系细体，虽有增殖间歇性，但亦有杆状和未能成熟粒细体。HMA受挫时原先指标很有确实，不太会发掘出一新疗程机理。载体疗程IDH2和IDH1抑制抑制作用剂恩西十度（AG-221）是口服可选择适度的变异IDH2抑制抑制作用剂，IDH2变异出自＜10%MDS，恩西十度对MDS有促转变抑制作用，ORR40-50%，FDA首肯其疗程具有IDH2变异的患AML。登革热4极低血压转至3期研究课题，运使用IDH1抑制抑制作用剂Ivosidenib疗程。虽然MDS伴IDH1/IDH2变异登革热愈来愈再加，但抑制抑制作用剂却可转化成很极低的疗程重排部将。有关恩西十度疗程MDS的研究课题仍在顺利完成中的。编导体抑制抑制作用药剂MDS常有编导体基因变异，基因型/表型和极低血压之间有不错无关适度，因此是非常理想的疗程机理。RNA编导抑制抑制作用的毒适度重排（主要是嘴唇毒适度）在E7107的研究课题中的非常一致，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研究课题中的却没有发掘出无关毒适度。近期二项研究课题证实，TGFβ抑制抑制作用剂luspatercept和sotatercept疗程IPSS-愈来愈极低危MDS（ESA和HMAs难于明治）有很好的流行病学活适度。BCL2抑制抑制作用Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抑制抑制作用剂，主要疗程慢适度淋巴细体白血病，人体内对极低危MDS的同一时之间体细体有促凋亡抑制作用，与愈来愈极低血糖炎生素或HMA共同可适当疗程患AML和MDS，对多线疗程极低血压ORR21%。Venetoclax共同斯塔夫基体蛋白蛋白酶或地西他临海疗程杨家下半年于明治AML，CR部将61%。上述结果促进了venetoclax疗程HMA受挫MDS的研究课题。多酪氨酸抑制抑制作用Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo的集酪氨酸、Akt和PI3酪氨酸活适度。研究课题表明可提极低患难于明治 MDS的甲状腺许多现代细体，与最佳拥护疗程相比，可有所改善HMAs受挫MDS极低血压的OS。免疫细胞疗程免疫细胞起始PD-1/PD-L1和CTLA-4直接影响T细体重置和炎免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，尤其是HMA受挫后。因此有流行病学早就指标免疫细胞起始抑制抑制作用剂疗程HMA受挫MDS，如德瓦鲁单炎、伊匹单炎、纳武利尤单炎 、阿替利和黄单炎和帕博利和黄单炎。斯塔夫基体蛋白蛋白酶和地西他临海上调免疫细胞起始小分子表达，上述免疫细胞球蛋白单药或与HMAs共同疗程MDS表明了一定疗程活适度，最终结果仍须要等待。新炎生素剂型阿糖体蛋白蛋白酶和CPX-351已获FDA首肯疗程同类型身适度AML和MDS，能有所改善一般来说适度和适当适度，可原先考虑使用HMA受挫MDS的疗程。其它疗程作法为了保持对HMAs的疗程重排，不应原先考虑HMAs保持疗程或转至协同药剂以克服同类型身适度病毒适度， 如奎那度咪唑对斯塔夫基体蛋白蛋白酶疗程重排失去极低血压有疗程抑制作用，但其他药剂暂无显著。结语HMA受挫后患/难于明治MDS极低血压不应原先考虑举办流行病学，同时获得融洽随访，因为无论疗程是否是适当，都可通过拥护疗程有所改善身体状况，此外要与极低血压及其接生者详尽讨论流行病学的细节，以增加极低血压疗程依从适度。目同一时之间有很多研究课题药剂使用HMAs受挫 MDS的疗程，虽然其余部分表明了疗程潜能，但大其余部分仍有待进一步指标。HMA疗程受挫MDS 极低血压的结果很愈来愈差，再加有疗程可选择，因此要加不强梯队HMA疗程政府机构，获得准确的血糖和保持疗程，不太会提极低病毒适度牵涉到。HMA受挫后不应根据细体生物学和小分子学可选择进一步个体化的载体疗程。许多现代出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.